DETTAGLI DIMENTICATI?

Le malattie del fegato

Le Epatiti Virali

L'epatite virale è una malattia causata da virus differenti, che determinano però un quadro clinico quasi identico e pertanto praticamente indistinguibile l'una dall'altro.
Numerosi studi epidemiologici hanno dimostrato che le infezioni croniche del fegato hanno un ruolo importante nella genesi del carcinoma epatico e che, il rischio è particolarmente elevato, nei soggetti nei quali l'infezione è attiva ed in quelli con cirrosi epatica.
L'età in cui avviene l'infezione sembra essere importante, nel senso che un'infezione precoce, neonatale o contratta durante il periodo di gestazione, tende più frequentemente a persistere ed a dare origine ad un epatocarcinoma.

Epatite da virus A (HAV)
Epatite da virus B (HBV)
Epatite da virus C (HCV)
Epatite da virus Delta (HDV)
Epatite da virus E (HEV)
Epatite da virus G (HGV o GBV-C)

Oltre ai cosiddetti virus epatitici maggiori esistono molti altri virus che, oltre alla loro malattia pricipale, possono causare dei quadri di epatite di varia intensità. Tra questi i più importanti sono il Citomegalovirus ed il virus della Mononucleosi Infettiva (Epstein-Barr virus).

Epatite virale da HAV (Epatite A)

L'epatite A è causata da un virus a RNA (HAV), che, pur ubiquitario, si riscontra prevalentemente dove le condizioni igieniche sono più scadenti.
La malattia può avere un decorso estremamente vario con pochi sintomi di tipo simil-influenzale, o con ittero, febbre, dolori alle ossa, nausea e vomito e diarrea. Dopo 15-30 giorni d'incubazione inizia una fase pre-itterica di circa una settimana, con aumento delle transaminasi, causato dalla lisi degli epatociti. Successivamente compare l'ittero (colorazione giallastra della cute e delle mucose) dovuto all'incapacità da parte del fegato di metabolizzare ed eliminare la bilirubina con la bile, con urine che appaiono scure (color marsala) e feci chiare.
La malattia non ha bisogno di alcuna terapia specifica e non tende a cronicizzare.

Epatite virale da HBV (Epatite B)

La storia epidemiologica e clinica della infezione da HBV si è profondamente modificata nel corso dell'ultimo decennio, soprattutto con la diffusione della vaccinazione che ha spostato in avanti l'età dell'infezione. Questa aveva in passato una prevalente trasmissione intrafamiliare, ed il contatto con il virus avveniva spesso nelle fasi più precoci della vita; attualmente è invece legata prevalentemente ai fattori di rischio (trasmissione sessuale, tossicodipendenza, iatrogena) ai quali si è esposti soprattutto nell'età adulta. Come conseguenza si è verificata una riduzione dei casi di cronicizzazione della infezione. L'epatite B è causata da un virus a DNA. La forma acuta guarisce in oltre il 90% dei casi con lo sviluppo degli anticorpi specifici (anti-HBsAg). La cronicizzazione si osserva in circa 7% dei casi mentre le forme fulminanti si osservano raramente. La cronicizzazione dell'infezione può associarsi alla condizione di portatore asintomatico del virus (HbsAg), portatore "sano" senza malattia epatica, che presenta il DNA del virus integrato nel patrimonio genetico della cellula epatica. In questi casi l'HBV ha una replicazione che persiste a basso livello, ma che può occasionalmente riattivarsi. In altri casi si sviluppa un'epatite cronica che a sua volta tende ad evolvere in cirrosi epatica ed eventualmente in un epatocarcinoma. Esiste infatti una elevata associazione epidemiologica tra l'infezione cronica da HBV e lo sviluppo di carcinoma epatocellulare ed il rischio di sviluppare un tumore del fegato nei portatori di HBsAg è di 30-100 volte maggiore che non nella popolazione generale. La storia naturale della malattia cronica da HBV è estremamente variabile, e la tendenza alla progressione verso la cirrosi non può esser facilmente predetta dagli esami di laboratorio. Alcuni elementi clinici, virologici ed istologici aiutano ad individuare i soggetti che hanno una maggiore probabilità di un decorso più sfavorevole della malattia, ed è proprio in questi soggetti che il controllo della malattia rappresenta l'obiettivo principale del trattamento antivirale.

Epatite virale da HCV (Epatite C)

a cura di Roberto Ganga

L’epatite C  è una malattia infiammatoria del fegato causata da un virus denominato virus C noto anche come HCV (Hepatitis C Virus).

Prima del 1989, anno in cui fu identificato il virus, l’epatite C era definita come “non A non B”.

Caratteristiche virologiche

Il virus è un RNA virus, dotato d’involucro lipoproteico, non è particolarmente resistente e si inattiva dopo 5 giorni di esposizione agli agenti esterni; si conoscono 6 genotipi (classificazione di Simmonds), determinati in base alle varianti dell’involucro, ed ogni genotipo può differire i ulteriori sottotipi definiti con le lettere dell’alfabeto: “a”, “b”, “c”, “d”, determinando numerose varianti.

La prevalenza dei genotipi varia in base alla distribuzione geografica:

  • in Europa e Stati Uniti d’America, prevale il genotipo 1 (G1)
  • in Africa Centrale e Nord Africa, prevale il genotipo 4 (G4)
  • in Estremo Oriente, Sud Africa e Olanda prevale il genotipo 5 e 6 (G5 –G6)

In Italia il genotipo più rappresentato è G1 (70% di tutte le infezioni), con maggiore presenza di 1b (70-80%); il genotipo 3 è maggiormente presente nella popolazione dei tossicodipendenti.

L’infezione è ubiquitaria, e può colpire indifferentemente i due sessi in tutte le fasce d’età.; nel mondo si stimano oltre 200 milioni di portatori cronici ed in Italia sono valutati circa 1,5 milioni di portatori cronici, pari ad una prevalenza del 3% della popolazione con variazioni nelle varie regioni; il virus è presente, oltre che nel sangue, in tutti i liquidi corporei dei soggetti infetti.

Modalità d’infezione

Ad oggi le categorie a più alto rischio d’infezione sono rappresentate dai soggetti trapiantati, dagli emofilici, dai tossicodipendenti, dai talassemici, dai soggetti emodializzati, dagli operatori sanitari che vengono a contatto con sangue o secrezioni infette, e dai familiari conviventi di pazienti portatori cronici di virus C (spazzolini, rasoi, forbicine o simili).

Cause di trasmissione a basso rischio sono le trasfusioni di sangue, le punture accidentali con aghi infetti, e la via sessuale, che aumenta di rischio negli omosessuali, nel caso di rapporti promisqui e in caso di coinfezione HCV/HIV (per l’alta carica virale di HCV).

La trasmissione verticale madre/neonato è rara, ma è condizionata dalla carica virale della madre o dalla coinfezione materna HCV/HIV; la trasmissione dell’infezione con l’allattamento non è dimostrata con certezza.

I gabinetti d’estetica (tatuaggi, piercing, depilazioni, ecc) sono da considerarsi potenzialmente a rischio.

Storia naturale della malattia da HCV

Dopo l’esposizione infettante solo il 10-20% dei soggetti va incontro a guarigione spontanea, mentre l’80% dei pazienti infettati va incontro a cronicizzazione della malattia.

  • L’Epatite Cronica decorre asintomatica (il sintomo più frequente è l’astenia), e si manifesta 10-15 anni dopo l’infezione virale; nel 10% dei casi la malattia può esordire come Cirrosi Epatica già conclamata con un episodio di scompenso (Ascite, Encefalopatia Porto-Sistemica, Ittero, Emorragia Digestiva, Epatocarcinoma).
  • La Cirrosi Epatica si può manifestare dopo 21 + - 9 anni dall’infezione nel 20-30% degli infetti.
  • L’Epatocarcinama (HCC) si può manifestare dopo 30+-13 anni, con un’insorgenza stimata nel 2,5-3% per anno legata nella grande maggioranza dei casi allo sviluppo della Cirrosi Epatica.

L’evoluzione della malattia è condizionata dalla presenza di cofattori come:

  • durata dell’infezione
  • età al momento del contagio
  • comorbilità (coinfezioni virali, alcool, obesità, dismetabolismo)
  • fattori genetici
  • fattori razzziali

La malattia cronica del Fegato, può essere caratterizzatada un’andamento incostante caratterizzato da periodi di quiescenza, alternati a fasi di riacutizzazione e progressione della malattia.

Il virus C (HCV) causa un’infiammazione del parenchima epatico, attraverso l’attivazione del sistema immunitario dell’ospite, provocando danni strutturali e funzionali che con il tempo possono essere molto gravi, non è certo, anche se ipotizzato un danno citopatico diretto.

Più precisamente l’infezione causa uno stato infiammatorio delle cellule epatiche, sino alla loro  morte (necrosi epatica), con sostituzione di questo da parte di un nuovo di riparazione-cicatrizzazione, cosi da determinare il processo di fibrosi epatica.

Nel tempo questo tessuto di cicatrizzazione di tipo fibrotico sostituisce, in parte più o meno ampia, la componente sana del fegato, con conseguente compromissione più o meno marcata delle sue attività, potendo evolvere in cirrosi epatica.

Una caratteristica dell’infezione da virus dell’epatite C è l’elevata percentuale di cronicizzazione, difatti solo il 20-30% delle persone che ha contratto l’infezione da HCV elimina il virus spontaneamente, quindi il 70-80% delle persone, va incontro invece ad una fase di infezione cronica.

Durante la fase acuta dell’infezione da virus C, che ha una durata variabile, ma non supera i sei/otto mesi, possono essere presenti sintomi riferibili ad un’infezione epatica quali stanchezza, inapetenza e disturbi digestivi, modico ittero, dolori muscolari ed articolari, sebbene nella maggior parte dei casi (90/95%) la malattia decorre in modo asintomatico.

Il virus si può riscontrare nel sangue già due settimane dopo l’avvenuto contagio, mentre il danno epatico si manifesta dopo 4-6 settimane con aumento dei valori delle transaminasi con andamento ondulante, ma con valori che difficilmente superano le 1000UI/l; in un quinto dei casi (20%) si può osservare la negativizzazione spontanea e persistente della viremia, con conseguente guarigione spontanea dall’infezione.

Raramente l’infezione nella fase acuta evolve in forma fulminante.

L’infezione tende a cronicizzare nell'80% dei casi.

Superata la fase acuta, se trascorsi sei mesi l’organismo non è riuscito a eliminare il virus, l’infezione viene considerata cronica, e la malattia può rimanere asintomatica, senza cioè chiari sintomi ,anche per molti anni impedendo una diagnosi precoce.

La scarsa evidenza di sintomi ha permesso che il “sommerso” ovvero la popolazione con infezione non nota è stata e rimane una delle tematiche più importanti nell’ambito dell’HCV.

L’infezione cronica in genere decorre lentamente, ed ha scarsa aggressività, ma diversi fattori possono influenzarla negativamente, accelerandone il decorso verso la Cirrosi Epatica:

  • infezione acquisita dopo i 40 anni d’età
  • sesso maschile
  • consumo di alccol Steatosi / Insulino –resistenza / Diabete tipo II / Obesità
  • coinfezione HBV e HIV
  • Emosiderosi

L’andamento delle Transaminasi di solito (50/60% dei casi) è ondulante, con valori  costantemente superiori alla norma, anche se in alcuni casi possono essere presenti fasi di normalità, e la viremia risulta in questi casi costantemente presente (HCV-RNA positivo).

Circa un terzo dei pazienti con viremia positiva (HCV-RNA positivo nel siero, quindi replicazione virale attiva) presenta un profilo con valori delle transaminasi persistentemente normali in tutti i controlli.

In questi soggetti la velocità di progressione della fibrosi risulta più bassa rispetto ai pazienti con transaminasi alterate, anche se è documentata la possibile progressione sino alla Cirrosi Epatica conclamata.

Terapia dell’Epatite Cronica da HCV

L’obiettivo dell’Epatite Cronica C è l’eradicazione del virus, così da interrompere il processo di infiammazione del parenchima epatico e di conseguenza l’evoluzione dell’epatite cronica verso forme di fibrosi più avanzata, sino alla Cirrosi.

La persistente negativizzazione della viremia (HCV-RNA negativo) e normalizzazione dei valori delle transaminasi rappresentano l’obiettivo a breve termine del trattamento dell’Epatite Cronica C.

A lungo termine, invece, gli obiettivi della terapia per l’Epatite Cronica C sono:

  • Miglioramento dell’istologia epatica (riduzione della fibrosi)
  • Prevenzione della Cirrosi
  • Prevenzione dell’Epatocarcinoma
  • Prevenzione delle complicanze
  • Aumento della sopravivenza

Il primo farmaco impiegato nella cura è  stato l’Interferone, una citochina che amplifica la risposta immune verso il virus con percentuali di successo inferiori al 10%. ; alla fine degli anni novanta venne associata alla terapia con  Interferone la Ribavirina, un antivirale mirato, portando alla guarigione il 35-40% dei pazienti trattati. Una svolta importante si ebbe  con l’introduzione dell’Interferone Peghilato, una formulazione somministrata una volta alla settimana con risposta superiore al 50%.

Purtroppo, Interferone e Ribavirina sono gravati da effetti collaterali molto importanti come: l’anemia, la riduzione del numero delle piastrine e dei globuli bianchi, la comparsa di febbre e dolori muscolari  che costringevano  la sospensione della terapia in una percentuale significativa di pazienti.

Nel 2011 vennero impiegati assieme all’Interferone e la Ribavirina una nuova classe di farmaci denominati “Inibitori delle Proteasi” (Boceprevir e Telaprevir) che hanno permesso la guarigione di quasi  il 75% dei pazienti trattati, farmaci che interferiscono su processi specifici nel ciclo di replicazione del virus attraverso una diretta interazione con una proteina virale o acido nucleico, cioè vanno a bloccare il meccanismo replicativo del virus con un’azione diretta sulle proteine non strutturali (NS3/NS4 – NS5A e NS5B).

Questa nuova categoria di farmaci denominata “Antivirali Diretti” (Direct Antiviral Agents: DAAs) ha costituto il ponte di passaggio tra la terapia, valida sino a ieri, basata su Interferone e Ribavirina, definita “Terapia Standard” (Standard of Care opp. SOC), e la terapia attuale, nuova e veramente rivoluzionaria con i DAAs.

Questi nuovi farmaci per la terapia dell’Epatite Cronica C, difatti sono dotati di massima efficacia ed effetti avversi (Aes) assai ridotti, da cui deriva la possibilità di trattamento anche per pazienti prima inelegibili al trattamento e la conseguente enorme e legittima richiesta di accesso ai Farmaci. In una prima fase della commercializzazione questi nuovi farmaci erano gravati da un prezzo veramente molto alto, così da condizionare gli amministratori, cosìcchè i decisori (AIFA, Regioni e SSN) sono stati costretti a scelte economiche conferendo la priorità ai pazienti con malattia più avanzata o con complicanze o candidati a trapianto, o già trapiantati, per cui sono stati stilati da AIFA dei criteri (7 criteri) di arruolamento che in una prima fase  hanno condizionato, per scelta economica, la prescrizione dei farmaci antivirali esclusivamente a queste categorie di pazienti. Nei mesi successivi, a seguito di una drastica riduzione dei costi, AIFA ha ampliato i criteri di prescrivibilità, cosicchè oggi posssono accedere alla terapia con antivirali DAAs tutti i pazienti con malattia di fegato cronica da HCV.

Epatite virale da HDV (Epatite D)

E' causata da un piccolo virus a RNA (HDV), che ha la caratteristica di essere in grado di riprodursi solamente in presenza del virus dell'epatite B (virus difettivo).
Sono possibili due forme di epatite acuta da HDV:

  • Coinfezione: infezione contemporanea da HBV e HDV con una conseguente epatite acuta Delta che è spesso autolimitante, ed è caratterizzata da elevati valori di transaminasi con un doppio picco di citolisi (il primo causato dal HBV ed il secondo da HDV); sono possibili forme fulminanti.
  • Superinfezione: infezione da HDV in portatore cronico di HBsAg con un'epatite acuta Delta che tende alla cronicizzazione con aggravamento della malattia epatica preesistente.

Epatite virale da HEV (Epatite E)

E' un'epatite acuta autolimitante molto simile a quella determinata dal HAV.
L'evoluzione in una forma fulminante dell'infezione è possibile soprattutto quando viene contratta in gravidanza.

Epatite virale da HGV (Epatite G)

GBV-C ed HGV, anche se isolati in tempi diversi da differenti ricercatori, mostrano tali analogie che hanno indotto a considerarli, se non lo stesso virus, almeno estremamente simili.
è ancora incerto se il virus sia capace di provocare un'epatite acuta (un solo caso documentato dopo una trasfusione).
E' ancora in dubbio che l'infezione persistente da HGV possa provocare un'epatite cronica, in quanto nella maggioranza dei soggetti HGV positivi non si evidenziano segni di malattia epatica;
Alterazioni epatiche si rilevano è presente solo se coesiste infezione da HBV o HCV e queste non appaiono correlate con i livelli di HGV-RNA.
Attualmente si ritiene che l'HGV sia un agente infettivo poco o per nulla patogeno, e quindi di scarsa rilevanza nella genesi delle epatiti croniche e della cirrosi.

La cirrosi epatica

La cirrosi epatica è una malattia cronica, diffusa del fegato, ad andamento lento e progressivo, caratterizzato da un'intensa fibrosi che trasforma la normale architettura epatica in noduli con una struttura anomala e con una conseguente perdita dei normali rapporti tra le cellule, i vasi sanguigni e le vie biliari.
Rappresenta l'esito finale di numerose malattie del fegato che hanno in comune la capacità di causare la morte e la rigenerazione delle cellule epatiche e di innescare il processo dalla fibrosi.
Attualmente una delle principali cause di morte nel cirrotico è rappresentata dall'insorgenza di un tumore maligno del fegato, che compare in circa il 20 % dei casi; la rigenerazione cellulare potrebbe rappresentare l'evento cruciale, per la selezione e la crescita di cloni di cellule geneticamente alterate. In alcuni dei noduli neoformati si svilupperebbero cellule atipiche che rappresentano il fattore di rischio più importante per l'epatocarcinoma.
La cirrosi post-epatitica, spesso caratterizzata dalla formazione di macronoduli, si associa al tumore maligno del fegato più frequentemente di quella alcolica, più spesso micronodulare.

TORNA SU